酰胺衍生物的制作方法

来自 : www.xjishu.com/zhuanli/05/2018 发布时间：2021-03-25

本发明涉及具有优异的色氨酸酶抑制效果的酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐。
背景技术：
：慢性肾脏病是社会上的一个重要问题。在目前对慢性肾脏病患者的药物疗法中，基于肾素-血管紧张素的抑制剂如血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）或血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂用作一线药物，钙拮抗剂和利尿剂用作二线或三线药物。基于共存疾病和原发疾病开具了大量口服药物，如高尿酸血症治疗药物，高脂血症治疗药物，糖尿病治疗药物，类固醇/免疫抑制剂，抗血小板药/抗凝药，高磷血症治疗药物，促红细胞生成素制剂，镇痛药，抗心律失常药，抗抑郁药，阿尔茨海默型痴呆治疗药物，帕金森病药，质子泵抑制剂（PPI），抗过敏药物和抗菌药。然而，需要开发用于这些疾病的更好的治疗药物。由肠细菌携带的色氨酸酶以色氨酸作为底物产生的吲哚是加速慢性肾脏病的进展的尿毒症毒素硫酸吲哚酚(IS)的前体。由吲哚通过羟基化/硫酸化产生的硫酸吲哚酚是尿毒症毒素，其不仅恶化肾功能从而加速向终末期肾衰竭的转变（向肾替代疗法或肾移植的转变），而且还导致血管的恶化和功能障碍，引起心血管疾病和发病率进一步增加。尿毒症毒素还深度参与各种器官如神经、骨、血细胞和骨骼肌的病症和尿毒症症状。作为能够减少血液中的硫酸吲哚酚的药物，吸附由消化管管腔中的色氨酸酶产生的吲哚并与排泄物一起排出的球形吸附性碳是可商购的。然而，球形吸附性碳的减少血液中的硫酸吲哚酚的作用是弱的，特别是在人体中，并且由于不能将血液中的硫酸吲哚酚浓度降低至健康人的浓度水平因而是不足够的（非专利文献1）。由于肾功能障碍向肾移植或透析的转变在世界范围内正在增加，例如，日本的透析患者数目目前超过310,000并且仍在增加。为了透析，患者需要每周去医院三次，并且透析本身花费时间。此外，透析在医疗经济学方面也是一个沉重的负担。肾移植也被考虑作为透析的替代方案，但是供体的数量是有限的，因此尽可能长时间地保持肾功能以支持患者的生命是一个亟待解决的重要问题。换句话说，延迟具有慢性肾衰竭的透析前阶段的患者向肾替代疗法的转变并进一步获得时间直到肾移植供体出现已变得非常重要。此外，在转变到肾替代疗法之后，在水调节等意义上，抑制剩余肾功能的恶化并获得足够的尿量也是重要的。硫酸吲哚酚促进肾小管上皮细胞中ROS（活性氧）的产生和加速细胞衰老（非专利文献2）。已知也会经由AhR(芳基烃受体)造成肾小球上皮细胞中的损伤(非专利文献3)，因此，期望通过减少硫酸吲哚酚的产生以大大减少对肾细胞的这种影响来抑制肾脏功能的恶化从而保护肾脏。非专利文献4描述了α-(4-氨基苯甲酰胺)异丁酸及其碘化产物，但是既没有公开也没有暗示本发明的色氨酸酶抑制效果。[式1]此外，各种试剂可从AldlabChemicalsLLC、AuroraFineChemicalsLLC、SIA“Chemspace”等商购获得，但是本发明的色氨酸酶抑制效果等的医学用途是未知的。引用列表非专利文献非专利文献1:Schulman-GAJKD,第47卷,NO4,565-576,(2006)非专利文献2:Shimizu-H,AmJPhysiolCellPhysiol299:C1110-C1117,2010非专利文献3:Ichii-O,PLOSONE,9,e108448,(2014)非专利文献4:ActaPharm.Succica,第11卷,167-174(1974)。技术实现要素：技术问题目前已知的具有色氨酸酶抑制效果的化合物在功效方面不令人满意，并且需要具有优异功效的具有色氨酸酶抑制效果的化合物。问题的解决方案本发明人进行了各种合成研究，旨在提供具有优异色氨酸酶抑制功能、并通过抑制吲哚（即硫酸吲哚酚前体）产生大大降低血液和肾脏中的硫酸吲哚酚浓度来抑制肾功能恶化从而保护肾脏的新型药物。结果发现，具有特定结构的酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐具有优异的色氨酸酶抑制功能，因此完成了本发明。本发明提供具有优异的色氨酸酶抑制功能的酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物。具体而言，本发明提供以下内容：（1）药物组合物，其包含作为活性成分的由以下通式（I）表示的化合物或其药理学上可接受的盐：[式2]其中R1和R2相同或不同，并且表示C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；n表示0、1或2；各X相同或不同，并且表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或C3-C6环烷氧基；且Y表示氢原子、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基或卤代C1-C6烷氧基；(2)由以下通式(Ia)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：[式3]其中(A)R1和R2相同或不同，并且表示C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；n表示1；X相同或不同，并且表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或C3-C6环烷氧基；且Y表示C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基或卤代C1-C6烷氧基；或(B)R1表示乙基；R2表示C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；n表示0、1或2；各X相同或不同，并且表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基；且Y表示氢原子，条件是，当R2表示乙基时，X不表示卤素原子或C1-C6烷氧基；和当n表示2时，没有X表示C1-C6烷氧基；(3)由以下通式(I-1)表示的根据(2)的化合物或其药理学上可接受的盐：[式4]其中R1和R2相同或不同，并且表示C1-C4烷基或C3-C4环烷基；n表示1；X相同或不同，并且表示C1-C4烷基、C3-C4环烷基、卤素原子、氰基或卤代C1-C4烷基；且Y表示C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；(4)由以下通式(I-1a)表示的根据(3)的化合物或其药理学上可接受的盐：[式5]其中R1和R2相同或不同，并且表示C1-C3烷基或环丙基；X表示C1-C3烷基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基或氟-C1-C3烷基；且Y表示C1-C3烷氧基或氟-C1-C3烷氧基；(5)根据(4)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，并且表示甲基、乙基、丙基或环丙基；(6)根据(4)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，并且表示甲基或乙基；(7)根据(4)至(6)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；(8)根据(4)至(6)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X表示氟原子或氯原子；(9)根据(4)至(8)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y表示甲氧基、乙氧基或丙氧基；(10)由以下通式(I-2)表示的根据(2)的化合物或其药理学上可接受的盐：[式6]其中R1表示乙基；R2表示C1-C4烷基或C3-C4环烷基；n表示0、1或2；各X相同或不同，并且表示C1-C4烷基、C3-C4环烷基、卤素原子、氰基或卤代C1-C4烷基；且Y表示氢原子，条件是，当R2表示乙基时，X不表示卤素原子或C1-C4烷氧基，且当n表示2时，没有X表示C1-C4烷氧基；(11)由以下通式(I-2a)表示的根据(10)的化合物或其药理学上可接受的盐：[式7]其中R2表示C1-C3烷基或环丙基；X表示C1-C3烷基、氟原子、氯原子或溴原子，条件是，当R2表示乙基时，X不表示氟原子、氯原子或溴原子；(12)根据(11)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2表示甲基、乙基或环丙基；(13)根据(11)或(12)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X表示甲基或氯原子；(14)根据(2)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸、(-)-N-(4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-碘苯甲酰基)-L-异缬氨酸和(-)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-碘苯甲酰基)-D-异缬氨酸；(15)药物组合物，其包含作为活性成分的根据(2)至(14)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐；(16)根据(2)的化合物的晶体，其选自：在7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96和3.59埃的晶面间距d处具有特征峰的2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸的晶体；在10.02、7.39、5.47、5.00、4.79、4.70、4.54、4.39、4.28和2.95埃的晶面间距d处具有特征峰的(-)-N-(4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体；在6.61、5.96、5.16、5.10、4.85、4.68、4.50、4.08、3.43和69埃的晶面间距d处具有特征峰的(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体；在10.67、10.06、5.33、5.09、5.02、4.26、4.14、3.67、3.47和2.96埃的晶面间距d处具有特征峰的(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体；在8.89、8.39、6.07、5.63、5.15、5.01、4.22、3.59、3.39和2.76埃的晶面间距d处具有特征峰的(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体；在10.37、9.40、6.12、5.17、4.87、4.20、3.89、3.45、3.05和2.84埃的晶面间距d处具有特征峰的(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体；在10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49和3.38埃的晶面间距d处具有特征峰的(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体；在12.00、5.99、5.53、5.17、5.08、3.68、3.35、3.06、2.86和2.39埃的晶面间距d处具有特征峰的(-)-N-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体；在10.13、6.35、5.87、5.08、4.76、4.16、4.09、3.60、3.48和3.37埃的晶面间距d处具有特征峰的(+)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-L-异缬氨酸的晶体；和在10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49和3.38埃的晶面间距d处具有特征峰的(-)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体；均在通过铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射中；(17)药物组合物，其包含作为活性成分的根据(16)的化合物的晶体中的任一种；(18)根据(1)、(15)或(17)的药物组合物，其中所述药物组合物是色氨酸酶抑制剂；(19)根据(1)、(15)或(17)的药物组合物，其中所述药物组合物是用于减少血液中的硫酸吲哚酚的药物组合物；(20)根据(1)、(15)或(17)的药物组合物，其中所述药物组合物是用于抑制肾功能的恶化的药物组合物；(21)根据(1)、(15)或(17)的药物组合物，其用于预防或治疗由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病；(22)根据(1)、(15)或(17)的药物组合物，其中所述药物组合物是用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药物组合物；(23)根据(1)、(15)或(17)的药物组合物，其中所述药物组合物是用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药物组合物；(24)用于降低血液中的硫酸吲哚酚的药剂，其包含作为活性成分的根据(2)至(14)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或根据(16)的化合物的晶体；(25)用于预防或治疗由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，其包含作为活性成分的根据(2)至(14)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或根据(16)的化合物的晶体；(26)用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药剂，其包含作为活性成分的根据(2)至(14)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或根据(16)的化合物的晶体；(27)用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂，其包含作为活性成分的根据(2)至(14)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或根据(16)的化合物的晶体；(28)根据(2)至(14)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或根据(16)的化合物的晶体用于制备药物组合物的用途；(29)根据(28)的用途，其用于制备用于预防或治疗由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药物组合物；(30)根据(28)的用途，其用于制备用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药物组合物；(31)根据(28)的用途，其用于制备用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药物组合物；(32)用于减少血液中的硫酸吲哚酚的方法，其包括向哺乳动物施用有效剂量的根据(2)至(14)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或根据(16)的化合物的晶体；(33)根据(32)的方法，其中所述哺乳动物是人；(34)用于预防或治疗疾病的方法，其包括向哺乳动物施用有效剂量的根据(2)至(14)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或根据(16)的化合物的晶体；(35)根据(34)的方法，其中所述哺乳动物是人；(36)根据(34)或(35)的方法，其中所述疾病是由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病；(37)根据(2)至(14)中的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或根据(16)的化合物的晶体，其用于预防或治疗疾病的方法；和(38)根据(37)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病是由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病。现在，将描述本发明的化合物（I）中使用的取代基的定义。在本发明化合物(I)中，“C1-C6烷基”是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，并且是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基或己基，优选是具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基(C1-C4烷基)，更优选是具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基(C1-C3烷基)，进一步优选是甲基、乙基或丙基，且特别优选是甲基或乙基。在本发明化合物(I)中，“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选是氟原子、氯原子或溴原子，且更优选是氟原子或氯原子。在本发明化合物(I)中，“卤代C1-C6烷基”是被相同或不同的1-3个上述“卤素原子”取代的“C1-C6烷基”，并且是，例如，单氟甲基、单氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、氯氟甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，优选是被1-3个氟原子取代的甲基或乙基，更优选是二氟甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，且特别优选是三氟甲基。在本发明化合物(I)中，“C3-C6环烷基”是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，且优选是具有3-4个碳原子的环状饱和烃基，且进一步优选是环丙基。在本发明化合物(I)中，“C1-C6烷氧基”是与“C1-C6烷基”连接的氧原子，并且是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，优选是与“C1-C4烷基”连接的氧原子(C1-C4烷氧基)，更优选是与“C1-C3烷基”连接的氧原子(C1-C3烷氧基)，且进一步优选是甲氧基或乙氧基。在本发明化合物(I)中，“卤代C1-C6烷氧基”是与“卤代C1-C6烷基”连接的氧原子，并且是，例如，单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，且优选是二氟甲氧基或三氟甲氧基。在本发明化合物(I)中，“C3-C6环烷氧基”是与“C3-C6环烷基”连接的氧原子，并且是，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基，且优选是环丙氧基。本发明化合物(I)的优选化合物的具体例子包括：2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸、(-)-N-(4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-L-异缬氨酸、(-)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-D-异缬氨酸、(+)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-碘苯甲酰基)-L-异缬氨酸和(-)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-碘苯甲酰基)-D-异缬氨酸。在本发明化合物(I)中，术语“其药理学上可接受的盐”是指可用作药物的盐。当化合物具有酸性基团或碱性基团时，该化合物可以通过与碱或酸反应而变成“与碱的盐”或“酸加成盐”，并且该术语是指这样的盐。该化合物的药理学上可接受的“与碱的盐”的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐；有机碱盐如N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷子基吡啶盐和甲基吡啶盐，或氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐，并且碱金属盐或碱土金属盐是优选的。该化合物的药理学上可接受的“酸加成盐”的优选实例包括无机酸盐，例如氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐，芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐和天冬氨酸盐，并且最优选氢卤酸盐（特别是盐酸盐）。当放置在空气中时，本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐可以吸收水分而变成水合物，并且这种水合物也包括在本发明中。当放置在溶剂中时，本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐可以变成溶剂化物，并且这种溶剂化物也包括在本发明中。本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐包括其晶体。本发明的晶体是指具有由规则重复的组成原子（或其群组）三维构成的内部结构的固体，并且区别于不具有这种规则内部结构的无定形固体。根据结晶条件，即使是相同化合物的晶体也可以以具有不同内部结构和理化性质的多个晶体（晶体多晶型物）的形式产生，并且本发明的晶体可以是任何一种晶体多晶型物，或者可以是两种或更多种晶体多晶型物的混合物。当放置在空气中或在通常的大气条件下加热至25-150℃时，本发明的晶体可以通过吸收水分使水与其附着来形成水合物。此外，本发明的晶体可以含有结晶时使用的溶剂作为附着的残留溶剂或溶剂化物。在本说明书中，有时可以基于粉末X射线衍射的数据表达本发明的晶体。粉末X射线衍射，测量/衍射可以在本发明领域中通常采用的条件下进行，并且可以例如通过实施例中描述的方法进行。此外，通常，水合物或脱水物的晶格常数通过结晶水的附着/分离而改变，这可改变粉末X射线衍射中的衍射角（2θ）。此外，在某些情况下，峰值强度可能通过晶体生长面的差异（晶癖）而改变。因此，当基于粉末X射线衍射的数据表达本发明的晶体时，不仅粉末X射线衍射的峰的衍射角和X射线衍射图相同的晶体包括在本发明的范围内，而且从该晶体获得的水合物和脱水物也包括在本发明的范围内。本发明的化合物(I)的晶体的具体例子包括2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸的晶体，其在通过铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射获得的粉末X射线衍射中在7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96和3.59埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图1的粉末X-射线衍射图。在下面提到的图1和图2至10中所示的各粉末X射线衍射图中，纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ（度）。此外，可以根据表达式2dsinθ=nλ，其中n设定为1，来计算晶面间距d（单位：埃）。本发明的另一个优选的具体实施例包括(-)-N-(4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射得到的粉末X-射线衍射中在10.02、7.39、5.47、5.00、4.79、4.70、4.54、4.39、4.28和2.95埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图2的粉末X-射线衍射图。本发明的再另一个优选的具体实施例包括(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射得到的粉末X-射线衍射中在6.61、5.96、5.16、5.10、4.85、4.68、4.50、4.08、3.43和69埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图3的粉末X-射线衍射图。本发明的再另一个优选的具体实施例包括(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射得到的粉末X-射线衍射中在10.67、10.06、5.33、5.09、5.02、4.26、4.14、3.67、3.47和2.96埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图4的粉末X-射线衍射图。本发明的再另一个优选的具体实施例包括(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射得到的粉末X-射线衍射中在8.89、8.39、6.07、5.63、5.15、5.01、4.22、3.59、3.39和2.76埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图5的粉末X-射线衍射图。本发明的再另一个优选的具体实施例包括(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射得到的粉末X-射线衍射中在10.37、9.40、6.12、5.17、4.87、4.20、3.89、3.45、3.05和2.84埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图6的粉末X-射线衍射图。本发明的再另一个优选的具体实施例包括(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射得到的粉末X-射线衍射中在10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49和3.38埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图7的粉末X-射线衍射图。本发明的再另一个优选的具体实施例包括(-)-N-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射得到的粉末X-射线衍射中在12.00、5.99、5.53、5.17、5.08、3.68、3.35、3.06、2.86和2.39埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图8的粉末X-射线衍射图。本发明的再另一个优选的具体实施例包括(+)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-L-异缬氨酸的晶体，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射得到的粉末X-射线衍射中在10.13、6.35、5.87、5.08、4.76、4.16、4.09、3.60、3.48和3.37埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图9的粉末X-射线衍射图。本发明的再另一个优选的具体实施例包括(-)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-D-异缬氨酸的晶体，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射得到的粉末X-射线衍射中在10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49和3.38埃的晶面间距d处具有特征峰。通过用铜Kα射线(波长λ=1.54埃)照射，该晶体呈现图10的粉末X-射线衍射图。由于本发明的化合物（I）具有羧基，因此通过将羧基转化为药理学上可接受的前药而获得的化合物也包括在本发明中。术语“药理学上可接受的前药”是指通过在生物体内在生理条件下与酶、胃酸等反应而转化为本发明的化合物（I）的化合物，即通过酶促引起的氧化、还原、水解等变为本发明的化合物（I）的化合物，或通过由胃酸等引起的水解等变为本发明的化合物（I）的化合物。这种前药的实例包括通过本发明的化合物（I）的羧基的酯化、酰胺化等获得的化合物（例如，通过羧基的乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化、硫酸酯化、葡糖醛酸化（glucuronidation）、苷化、半乳糖苷化（galactosidation）和甲酰胺化（methylamidation）获得的化合物）。本发明的化合物（I）的药理学上可接受的前药可以通过已知方法由本发明的化合物（I）容易地制备。此外，本发明化合物的前药包括在\"IyakuhinnoKaihatsu(DevelopmentofPharmaceuticals)\",vol.7BunshiSekkei(MolecularDesign),pp.163-198,由HirokawaShotenCo.出版，1990中描述的生理条件下变为本发明的化合物（I）的那些。本发明的化合物（I）可以根据所选择的取代基产生几何异构体或互变异构体，并且在本发明中包括这种异构体的分离化合物及其任意比例的混合物。本发明的化合物（I）具有基于分子中不对称中心的光学异构体。除非另有说明，否则在本发明的化合物中，这种异构体和这种异构体的混合物均由单一的式表示，即通式（I）。因此，应注意本发明包括所有这些异构体和这些异构体的混合物。在本发明化合物(I)中，例如，当R1或R2中的任一个是甲基且另一个是C2-C6烷基时，(R)形式和(S)形式作为基于R1和R2所结合的不对称中心的光学异构体是优选的，且(R)形式是更优选的。这些异构体的混合物可通过已知的分离方式分离。本发明的化合物（I）可以以非天然比率含有构成该化合物的一个或多个原子的原子同位素。原子同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。此外，可用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对该化合物进行放射性标记。这样放射性标记的化合物可用作治疗剂或预防剂，研究剂如测定剂，和诊断剂如体内图像诊断剂。应注意，本发明化合物的所有同位素变体都包括在本发明的范围内，无论它们是否是放射性的。发明的有益效果本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐具有优异的色氨酸酶抑制功能，并且可用作降低血液中硫酸吲哚酚的药剂，用于预防或治疗由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，用于在慢性肾脏病保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药剂，以及用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。附图说明[图1]图1是在实施例6中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。[图2]图2是在实施例10中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。[图3]图3是在实施例11中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。[图4]图4是在实施例15中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。[图5]图5是在实施例16中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。[图6]图6是在实施例21中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。[图7]图7是在实施例23中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。[图8]图8是在实施例24中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。[图9]图9是在实施例25中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。[图10]图10是在实施例27中得到的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，且横坐标表示衍射角2θ的值。实施方案的描述本发明化合物及其药理学上可接受的盐可以通过基于要制备的化合物的基本结构或取代基类型的特征应用各种已知的合成方法来制备。在制备中，取决于官能团的类型，在某些情况下，在制备技术方面，在从原料到中间体的阶段用适当的保护基（可以容易地转化为官能团的基团）替换官能团是有效的。这种保护基的实例包括描述于P.G.M.Wuts和T.W.Greene所著的Greene\'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis（第4版，2006）中的保护基，并且可根据这些的反应条件适当选择保护基。在这种方法中，通过引入保护基进行反应，然后，如果需要，除去保护基，从而可以获得所需的化合物。此外，与保护基类似，可以在从原料到中间体的阶段，通过引入具体基团或通过使用所得化合物进一步进行反应来制备本发明化合物的前药。可以通过应用酯化、酰胺化、脱水等常用方法进行反应。现在，将描述制备本发明化合物(I)和在本发明的化合物(I)的制备中使用的原料化合物的代表性方法，应当指出，本发明不限于这些方法。[方法A]方法A是用于制备本发明的化合物（I）的方法。[式8]在式中，X、n、Y、R1和R2如上所定义。(步骤A)通过缩合形成酰胺的步骤该步骤是通过在有或没有碱存在下使化合物(II)和化合物(III)与缩合剂反应来制备化合物(I)的步骤。在该步骤中的反应温度通常是室温至80℃，且在该步骤中的反应时间通常是1小时至24小时。作为在该步骤中使用的碱，叔胺例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉是优选的。在该步骤中使用的缩合剂的例子包括O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N\',N\'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N\',N\'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐。作为在该步骤中使用的溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺是优选的。化合物(II)可以作为可商购产品获得，或可以通过已知方法或等同方法、或后述的方法制备。此外，化合物(III)可以作为可商购产品获得，或可以通过已知方法(例如，Tetrahedron:Asymmetry,2007,18,569-623)或等同方法制备。[方法B]方法B是用于制备在方法A中使用的化合物(II)的方法。[式9]在式中，X、n和Y如上所定义，R3表示C1-C6烷基例如甲基、乙基或丙基。(步骤B-1)将硝基还原成氨基的步骤该步骤是通过在有金属催化剂例如10%钯碳存在下在氢气氛下还原化合物(IV-a)的溶液来得到化合物(V)的步骤。在该步骤中使用的溶剂优选是醇例如甲醇、乙醇等。在该步骤中的反应温度通常是室温，且在该步骤中的反应时间通常是1小时至12小时。(步骤B-2)水解酯的步骤该步骤是通过在有碱存在下在溶剂中水解化合物(V)的酯基而得到化合物(II)的步骤。在该步骤中使用的碱优选是碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，且在该步骤中使用的溶剂优选是例如水和四氢呋喃/甲醇的混合溶剂。在该步骤中的反应温度通常是室温至80℃，且在该步骤中的反应时间通常是1小时至24小时。化合物(IV)可以作为可商购产品获得，或可以通过已知方法或等同方法或通过保护化合物(IV-b)的羧酸部分(例如，Greene\'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，P.G.M.Wuts和T.W.Greene著(第4版,2006))制备。[方法C]方法C是用于制备在方法A中使用的化合物(II)的方法，且是方法B的替代方法。[式10]在式中，X、n、Y和R3如上所定义。(步骤C-1)引入氨基的步骤该步骤是通过在有催化剂、配体和碱存在下将二苯甲酮亚胺（benzophenonimine）加入化合物(VI)的溶液中来进行反应、随后用酸处理而制备化合物(V)的步骤。在该步骤中使用的催化剂的例子包括乙酸钯(II)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，配体的例子包括4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨和2,2\'-双(二苯基膦基)-1,1\'-二萘，碱的例子包括碳酸铯和叔丁醇钠。作为在该步骤中使用的溶剂，例如，醚例如1,4-二氧杂环己烷或甲苯是优选的。在该步骤中的反应温度通常是80-100℃，且在该步骤中的反应时间通常是1小时至24小时。此外，在该步骤中使用的酸通常是盐酸，在该步骤中的反应温度通常是室温，且在该步骤中的反应时间通常是1-12小时。(步骤C-2)水解酯的步骤该步骤是在与方法B的步骤B-2的那些条件类似的条件下制备化合物(II)的步骤。化合物(VI)可以作为可商购产品获得，或可以通过已知方法或等同方法制备。[方法D]方法D是用于制备在方法A中使用的化合物(II)的由通式(II-a)表示的化合物的方法，且是方法B和方法C的替代方法。在方法B和方法C中，已经在第一步中引入与X1对应的取代基，但是当与X1对应的取代基是与卤素原子或卤代烷基对应的取代基时，也可以如在方法D中那样经由步骤D-1和步骤D-2制备所述化合物。[式11]在式中，Y和R3如上所定义，X1表示卤素原子例如氯原子、溴原子或碘原子，或卤代烷基例如三氟甲基。(步骤D-1)将取代基引入与氨基邻近位置的步骤该步骤是将卤素原子例如氯原子、溴原子或碘原子、或卤代烷基例如三氟甲基引入与化合物(VII)的氨基邻近的位置的步骤。在该步骤中，通过加入例如N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺或2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍(Palau\'Chlor(注册商标))进行反应，或通过在有氯代三(三甲基甲硅烷基)硅烷存在下加入(3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷等进行反应。作为在该步骤中使用的溶剂，例如，卤素例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳或乙腈或乙酸乙酯是优选的。在该步骤中的反应温度通常是室温至80℃。(步骤D-2)水解酯的步骤该步骤是在与方法B的步骤B-2的那些条件类似的条件下制备化合物(II-a)的步骤。化合物(VII)可以作为可商购产品获得，或可以通过已知方法或等同方法、或后述的方法制备。[方法E]方法E是用于制备在方法D中使用的化合物(VII)的化合物(VII-a)（其中Y表示C1-C6烷氧基）的方法。[式12]在式中，Ya表示C1-C6烷氧基，且R3如上定义。(步骤E-1)烷基化酚羟基的步骤该步骤是通过在有碱存在下将C1-C6烷基卤加入化合物(VIII)的溶液来制备化合物(IX)的步骤。作为在该步骤中使用的碱，无机碱例如碳酸钾或碳酸铯通常是优选的。在该步骤中使用的溶剂的例子包括多种溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和乙腈中的任一种。在该步骤中的反应温度通常是室温至80℃，且在该步骤中的反应时间通常是1小时至24小时。(步骤E-2)将硝基还原成氨基的步骤该步骤是在与方法B的步骤B-1的那些条件类似的条件下制备化合物(VII-a)的步骤。化合物(VIII)可以作为可商购产品获得，或可以通过已知方法或等同方法制备。[方法F]方法F是用于制备在方法A中使用的化合物(II)的由通式(II-b)表示的化合物的方法，且是方法B、方法C和方法D的替代方法。当与X2对应的取代基是腈基时，也可以如在方法F中经由步骤F-1制备所述化合物。[式13]在式中，Y如上定义，且X2表示腈基。(步骤F-1)使用过渡金属催化剂进行偶联的步骤该步骤是通过在有催化剂、配体和碱存在下将六氰合铁酸钾(II)0117三水合物等加入化合物(V-b)的溶液中来制备化合物(II-b)的步骤。在该步骤中使用的催化剂的例子包括[2-(二叔丁基膦基)-2\',4\',6\'-三异丙基-1,1\'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]二氯化钯(II)，在该步骤中使用的配体的例子包括2-二叔丁基膦基-2\',4\',6\'-三异丙基联苯，且在该步骤中使用的碱的例子包括乙酸钾。除了醚类以外，在该步骤中使用的溶剂的例子包括多种溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯和乙腈中的任一种。在该步骤中的反应温度通常是室温至110℃，且在该步骤中的反应时间通常是1小时至24小时。化合物(V-b)可以作为可商购产品获得，或可以通过已知方法或等同方法或方法D制备。[方法G]方法G是用于制备本发明的化合物(I)的方法，且是方法A的替代方法。[式14]在式中，X、n、Y、R1和R2如上所定义，且R4是C1-C6烷基例如甲基、乙基或丙基。(步骤G-1)通过缩合形成酰胺的步骤该步骤是通过使化合物(II)与化合物(X)（其中羧酸部分被C1-C6烷基保护）反应来制备化合物(IX)的步骤，且可以在与方法A的步骤A-1的那些条件类似的条件下进行。(步骤G-2)水解酯的步骤该步骤是在与方法B的步骤B-2的那些条件类似的条件下制备化合物(I)的步骤。化合物(X)可以作为可商购产品获得，或可以通过已知方法或等同方法或通过保护化合物(III)的羧酸部分(例如，Greene\'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，P.G.M.Wuts和T.W.Greene著(第4版,2006))来制备。[方法H][式15]在式中，X、n、Y、R1、R2、R3和R4如上所定义。方法H是用于制备本发明的化合物(I)的方法，且是方法A和方法G的替代方法。(步骤H-1)用叔丁氧基保护氨基的步骤该步骤是通常通过在有4-二甲基氨基吡啶和三乙胺存在下将二碳酸二叔丁酯加入化合物(V)在二氯甲烷中的溶液来制备化合物(XI)的步骤。在该步骤中的反应温度通常是室温，且在该步骤中的反应时间通常是1小时至24小时。(步骤H-2)水解的步骤该步骤是在与方法B的步骤B-2的那些条件类似的条件下制备化合物(XII)的步骤。(步骤H-3)通过缩合形成酰胺的步骤该步骤是通过使氨基部分被保护的化合物(XII)与羧酸部分被保护的化合物(X)反应来制备化合物(XIII)的步骤，且可以在与方法A的步骤A-1的那些条件类似的条件下进行。(步骤H-4)用酸除去叔丁氧基的步骤该步骤是通常通过将4N盐酸-乙酸乙酯溶液、三氟乙酸等加入化合物(XIII)的溶液中进行脱保护反应来制备化合物(XIV)的步骤。在该步骤中的反应温度通常是室温，且在该步骤中的反应时间通常是1小时至12小时。(步骤H-5)水解酯的步骤该步骤是在与方法B的步骤B-2的那些条件类似的条件下制备化合物(I)的步骤。化合物(II-b)可以作为可商购产品获得，或可以通过已知方法或等同方法或方法C、方法D或方法E制备。通过已知方法，例如萃取、沉淀、蒸馏、色谱法、分步结晶或重结晶，可以分离和纯化通过上述方法制备的化合物。此外，当化合物或制备的中间体具有不对称碳时，它具有光学异构体。这种光学异构体可以通过常规方法分离和纯化，例如用适当的盐重结晶进行的分级结晶（盐拆分）或柱色谱。对于从外消旋体中拆分光学异构体的方法，可以参考J.Jacques等人所著的\"Enantiomers,RacematesandResolution,JohnWileyandSons,Inc.\"。本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐或其晶体可以减少血液中的硫酸吲哚酚。在本发明中，术语“减少血液中的硫酸吲哚酚”是指与施用本发明化合物之前获得的值相比，减少人血液中的硫酸吲哚酚浓度，并且优选与施用本发明化合物之前获得的值相比，将人血液中的硫酸吲哚酚浓度减少0.1mg/dL以上。例如，将平均为0.45md/dL的CKD-4期肾病患者血液中的硫酸吲哚酚浓度优选减少至0.24mg/dL，即CKD-3期肾病患者的浓度，更优选地减少至0.13mg/dL，即CKD-2期肾病患者的浓度，并且最优选地减少至0.075mg/dL，即未患肾病的人的水平。将平均为1.30md/dL的包括CKD-5期的透析患者在内的终末期肾病患者的血液中的硫酸吲哚酚浓度优选减少至0.45mg/dL，即CKD-4期肾病患者的浓度，更优选地减少至0.24mg/dL，即CKD-3期肾病患者的浓度，进一步更优选地减少至0.13mg/dL，即CKD-2期肾病患者的浓度，并且最优选减少至0.075mg/dL，即未患肾病的人的水平（ELLIS-RJNephrology21170-177（2016））。血液中硫酸吲哚酚的浓度可以通过单独使用液相色谱（荧光检测）或其与连续使用的质谱仪的组合来定量测定。本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐或其晶体可以抑制肾功能的恶化。在本发明中，术语“抑制肾功能的恶化”是指减少蛋白质如白蛋白渗漏到尿中，抑制GFR（肾小球滤过率）变坏，或抑制血液和尿液中反映肾功能障碍的生化标志物的增加。本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐或其晶体可以预防或治疗由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病。在本发明中，术语“由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病”是指慢性肾脏病（CKD）、肾性贫血、闭塞性动脉硬化或缺血性心脏病，并且特别是慢性肾脏病。在本发明中，术语“预防”是指降低由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病发展的可能性。例如，当由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病是CKD时，它指的是与血液中可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）浓度低于2373pg/mL的肾功能正常的人相比，使血液中suPAR浓度在4020pg/mL以上的肾功能正常的人在未来发展CKD的可能性降低（三倍以上，HR:3.13:Hayek-SS,NEnglJMed373:1916-1925,2015）。可以基于估计的GFR是否 60mL/min/1.73m2来检查发展CKD的可能性。在本发明中，术语“治疗”是指抑制由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的病理状况的进展或发展，或改善病理状况。当由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病是CKD时，术语“抑制进展或发展”是指防止蛋白质如白蛋白到尿液中的渗漏增加，维持GFR，和维持或抑制反映肾功能障碍的血液和尿液中的生化标志物增加。例如，可以检查CKD患者的0.3g/gCr的蛋白尿和100mg/gCr以上的白蛋白尿是否维持6个月至1年，或者CKD患者的30mL/min/1.73m2的eGFR是否维持6个月至1年。术语“改善病理状况”是指将CKD的严重性降低至较低等级。例如，可以检查尿液中0.6g/gCr的白蛋白是否降低至0.3g/gCr（因此CKD的严重性从A3降低至A2）。此外，还可以检查25mL/min/1.73m2的GFR是否增加至35mL/min/1.73m2（因此CKD的严重性从G4降低至G3b）。本发明化合物(I)或其药理学上可接受的盐可以延迟具有慢性肾脏病的透析前阶段的患者向肾替代疗法转变。在本发明中，术语“慢性肾脏病的保守治疗”是指，在被诊断为患有慢性肾脏病的患者中，通过减轻具有恶化了的功能的肾脏的负担来防止逐渐恶化的肾功能在诊断后进一步恶化，或减少肾功能恶化引起的其他器官损害。在本发明中，术语“延迟具有慢性肾脏病的透析前阶段的患者向肾替代疗法转变”是指延长直到满足引入血液透析、引入腹膜透析或实施先期肾移植的标准时的时段。例如，在计划引入腹膜透析的慢性肾脏病患者的情况下，它指的是延长直至用作引入标准的GFR降低至约6mL/min/1.73m2的时段。本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐或其晶体可以在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能的恶化。在本发明中，术语“转变为肾替代疗法后患者的剩余肾功能的恶化”是指，例如，与引入前相比，在引入透析后减少每天尿量，并且具体地，将引入腹膜透析前的400mL以上的每天尿量减少至小于400mL。也可以通过测量肌酸酐清除率或Kt/V值{(尿液中的脲浓度)/(血液中的脲浓度)x(每天尿量)x7天}来评价剩余肾功能的恶化。在本发明中，术语“在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化”是指避免无尿状态。例如，当在血液透析（HD）之前进行腹膜透析（PD）以维持和不减少20mL/天的尿量6个月至1年，或进一步维持剩余的肾功能时，可以检查在转变到HD之前是否可以进一步延长PD的时段。本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐或其晶体的剂型的实例包括用片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂或糖浆剂口服施用。本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐或其晶体的口服药物形式的实例包括片剂（包括口腔崩解片剂）、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂（包括喷雾剂）、混悬剂、乳剂、糖浆剂、糊剂和酏剂。这种形式的药物可以按照通常的方法制备，如果需要，使用从药学上可接受的添加剂中适当选择的添加剂制备，例如赋形剂、粘合剂、稀释剂、稳定剂、防腐剂、着色剂、溶解助剂、悬浮剂、缓冲剂或保湿剂。本发明制剂的剂量根据症状、年龄、体重等而变化，并且为0.1至1000mg，优选1至300mg，每个成人每天一次或数次。可以将本发明的制剂施用于非人哺乳动物。本发明的化合物或其药理学上可接受的盐或其晶体可与另一种药物一起使用。可用的伴随药物的实例包括，慢性肾脏病患者的药物疗法中使用的血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙拮抗剂、利尿剂，和心血管药物例如球形碳质吸附剂，并且可以为大量口服药物，包括基于共存疾病和原发疾病开具的那些，如高尿酸血症治疗药物，高脂血症治疗药物，糖尿病治疗药物，类固醇/免疫抑制剂，抗血小板药/抗凝药，高磷血症治疗药物，促红细胞生成素制剂，镇痛药，抗心律失常药，抗抑郁药，阿尔茨海默型痴呆治疗药物，帕金森病药，质子泵抑制剂（PPI），抗过敏药物、抗菌药和OTC药物。“血管紧张素II受体拮抗剂”对应于氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦等。“血管紧张素转化酶抑制剂”对应于卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、西拉普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、替莫普利、喹那普利、群多普利、培哚普利特丁胺等。“钙拮抗剂”对应于硝苯地平、氨氯地平、依福地平、西尼地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、巴尼地平、非洛地平、贝尼地平、美尼地平、阿折地平、阿雷地平、地尔硫卓等。“利尿剂”对应于三氯甲噻嗪、苄氢氯噻嗪、氢氯噻嗪、美替克仑、吲达帕胺、曲帕胺、美夫西特、呋喃苯胺酸、氨苯蝶啶等。此外，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐或其晶体可以与伴随使用的任何上述治疗药物一起形成组合药物。可以任意设定与伴随药物的混合比例，并且通常本发明化合物或其药理学上可接受的盐和伴随使用的治疗药物之间的混合比例，以重量比计通常为1：0.0001至200，特别优选1：0.001至10。现在，将参考实施例，测试实施例和制剂实施例更详细地描述本发明，并且应注意，本发明的范围不限于这些实施例。实施例现在，将参考实施例和测试实施例更详细地描述本发明，并且应注意，本发明的范围不限于这些实施例。在TLC（薄层色谱）观察下进行各实施例中的柱色谱洗脱。在TLC观察中，使用Merck制造的硅胶60F254作为TLC板，将用作柱色谱中的洗脱溶剂的溶剂用作展开剂，并使用UV检测器作为检测方法。对于柱色谱，使用由ShokoScientificCo.,Ltd.制造的自动色谱(Purif-α2)。基于TLC观察确定洗脱溶剂。对于高效液相色谱，使用由Gilson制造的制备型纯化HPLC系统和由NOMURACHEMICALCO.,LTD.制造的柱(DevelosilCombi-RP-528×100)。在实施例中使用的缩写具有如下含义：DMF:N,N-二甲基甲酰胺THF:四氢呋喃HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N\',N\'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐Me:甲基Boc:叔丁氧基羰基。在下述的实施例中，将四甲基硅烷用作参比物，以化学位移值的方式用δ值(ppm)指示核磁共振(在下文中被称作1HNMR)谱。分裂模式如下表示：s表示单峰，d表示双重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，和br表示宽峰。通过ESI(电喷雾电离)方法进行质量分析(在下文中被称作MS)。(实施例1)2-[(4-氨基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸[式16](1a)2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸甲酯[式17]向4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯甲酸(CAS登记号66493-39-8)(360mg,1.52mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入2-氨基-2-乙基丁酸甲酯(CAS登记号:70974-26-4)(200mg,1.38mmol)、三乙胺(700mg,6.92mmol)和HATU(540mg,1.42mmol)，随后在室温搅拌过夜。反应结束以后，将乙酸乙酯加入反应溶液，将有机层分离，然后，将得到的有机层用水洗涤和用无水硫酸钠干燥。将通过过滤和在减压下浓缩滤液得到的残余物通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100(V/V)]纯化以得到480mg(87%)固体形式的标题化合物。MSm/z:365(M+H)+。(1b)2-[(4-氨基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸甲酯[式18]向在实施例1a中得到的2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸甲酯(480mg,1.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(15mL,60mmol)，随后在室温搅拌3小时。反应结束以后，将水加入反应溶液，随后用乙酸乙酯稀释和用碳酸氢钠中和。将有机层用水洗涤和用无水硫酸钠干燥。将通过过滤和在减压下浓缩得到的残余物通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100(V/V)]纯化以得到350mg(定量收率)固体形式的标题化合物。MSm/z:265(M+H)+。(1c)2-[(4-氨基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸[式19]向在实施例1b中得到的2-[4-氨基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸甲酯(350mg,1.32mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠溶液(5mL,5mmol)，随后在70℃加热12小时。反应结束以后，将反应溶液的溶剂在减压下蒸馏出，并将得到的残余物用稀盐酸中和。将得到的固体用水过滤，并用乙酸乙酯洗涤以得到固体形式的标题化合物(100mg,30%)。MSm/z:251(M+H)+。(实施例2)2-[(4-氨基-3-甲基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸[式20]以与在实施例1中相同的方式，从4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基苯甲酸(CAS登记号180976-94-7)(510mg,2.03mmol)和2-氨基-2-乙基丁酸甲酯(330mg,2.27mmol)以固体形式得到400mg(72%,3步)标题化合物。MSm/z:265(M+H)+。(实施例3)2-[(4-氨基-3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸[式21](3a)2-([3,5-二甲基-4-硝基苯甲酰基]氨基)-2-乙基丁酸甲酯[式22]向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(CAS登记号3095-38-3)(390mg,2.00mmol)在DMF(6mL)中的溶液中，加入2-氨基-2-乙基丁酸甲酯(CAS登记号70974-26-4)(330mg,2.27mmol)、三乙胺(1.4g,14mmol)和HATU(1g,2.63mmol)，随后在室温搅拌过夜。反应结束以后，将乙酸乙酯加入反应溶液，将有机层分离，然后将得到的有机层用水洗涤和用无水硫酸钠干燥。将通过过滤和在减压下浓缩得到的残余物通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100(V/V)]纯化以得到600mg(93%)固体形式的标题化合物。MSm/z:323(M+H)+。(3b)2-[(4-氨基-3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸甲酯[式23]向在实施例3a中得到的2-([3,5-二甲基-4-硝基苯甲酰基]氨基)-2-乙基丁酸甲酯(600mg,1.86mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中，加入10%钯-碳(50mg)，随后在氢气氛下在室温剧烈搅拌3小时。将反应溶液通过硅藻土过滤以除去催化剂，并将通过在减压下浓缩滤液得到的残余物通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=95/5-0/100(V/V)]纯化以得到540mg(99%)固体形式的标题化合物。MSm/z:293(M+H)+。(3c)2-[(4-氨基-3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸[式24]以与在实施例1c中相同的方式，从在实施例3b中得到的2-[(4-氨基-3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸甲酯(540mg,1.85mmol)和1N氢氧化钠溶液(5mL,5mmol)以固体形式得到420mg(82%)标题化合物。MSm/z:279(M+H)+。(实施例4)2-[(4-氨基-3-甲基苯甲酰基)氨基]-2-环丙基丁酸[式25]以与在实施例1中相同的方式，从4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基苯甲酸(510mg,2.03mmol)和2-氨基-2-环丙基丁酸甲酯盐酸盐(440mg,2.27mmol)以固体形式得到360mg(63%,3步)标题化合物。MSm/z:277(M+H)+。(实施例5)2-[(4-氨基-3-氯苯甲酰基)氨基]-2-环丙基丁酸[式26]以与在实施例1中相同的方式，从4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氯苯甲酸(CAS登记号1340354-00-8)(550mg,2.02mmol)和2-氨基-2-环丙基丁酸甲酯盐酸盐(440mg,2.27mmol)以固体形式得到410mg(66%,3步)标题化合物。MSm/z:297,299(M+H)+。(实施例6)2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸[式27]以与在实施例1中相同的方式，从4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(CAS登记号1155137-33-9)(610mg,2.02mmol)和2-氨基-2-乙基丁酸甲酯(330mg,2.27mmol)以固体形式得到430mg(66%,3步)标题化合物。如此得到的固体是结晶。在图1中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表1中显示了图1中的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为14以上的峰。[表1]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度17.0012.6240617.365.10100212.387.1434724.083.6935313.066.7733826.043.4221415.825.6014927.943.1917516.325.43271030.102.97142-[(4-氨基-3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸[式28](7a)4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氯-5-氟苯甲酸甲酯[式29]向4-氨基-3-氯-5-氟苯甲酸(CAS登记号1427420-66-3)(600mg,2.95mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(2g,9.16mmol)、4-二甲基氨基吡啶(120mg,0.98mmol)和三乙胺(1.4g,14mmol)，随后在室温搅拌。反应结束以后，将通过在减压下浓缩反应溶液得到的残余物通过硅胶色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100(V/V)]纯化以得到1.15g(97%)固体形式的标题化合物。(7b)4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氯-5-氟苯甲酸[式30]向在实施例7a中得到的4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氯-5-氟苯甲酸甲酯(1.15g,2.85mmol)在甲醇(15mL)-THF(10mL)中的混合溶液中，加入1N氢氧化钠溶液(20mL,20mmol)，随后在70℃加热6小时。反应结束以后，将反应溶液的溶剂在减压下蒸馏出，并将所得物用水稀释，用稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将如此得到的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到800mg(97%)固体形式的标题化合物。(7c)2-[(4-氨基-3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸[式31]以与在实施例1中相同的方式，从4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氯-5-氟苯甲酸(580mg,2.00mmol)和2-氨基-2-乙基丁酸甲酯(330mg,2.27mmol)以固体形式得到220mg(35%,3步)标题化合物。MSm/z:303,305(M+H)+。(实施例8)N-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-2-甲基丙氨酸[式32]以与在实施例1中相同的方式，从4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(CAS登记号636582-68-8)(630mg,2.00mmol)和2-甲基丙氨酸乙酯盐酸盐(CAS登记号17288-15-2)(500mg,2.98mmol)以固体形式得到480mg(77%,3步)标题化合物。MSm/z:301,303(M+H)+。(实施例9)N-[4-氨基-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酰基)-2-甲基丙氨酸[式33](9a)4-氨基-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯[式34]向4-氨基-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(CAS登记号909563-22-0)(2.33g,11.1mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中，加入N-氯琥珀酰亚胺(1.5g,11mmol)，随后在50℃加热。反应结束以后，将通过在减压下浓缩反应溶液得到的残余物通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100(V/V)]纯化以得到2.7g(定量收率)固体形式的标题化合物。MSm/z:244,246(M+H)+。(9b)4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸[式35]以与在实施例7a和7b中相同的方式，从在实施例9a中得到的4-氨基-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(2.7g,11mmol)以固体形式得到2.36g(65%,2步)标题化合物。MSm/z:330,332(M+H)+。(9c)N-(4-氨基-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酰基)-2-甲基丙氨酸[式36]以与在实施例1中相同的方式，从在实施例9b中得到的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(660mg,2.00mmol)和2-甲基丙氨酸甲酯盐酸盐(CAS登记号15028-41-8)(330mg,2.15mmol)以固体形式得到360mg(57%,3步)标题化合物。MSm/z:315,317(M+H)+。(实施例10)(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式37]向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(CAS登记号7206-70-4)(1g,4.96mmol)和三乙胺(1.4mL,9.92mmol)在DMF(4.96mL)中的混悬液中，加入HATU(1.89g,4.96mmol)，随后在室温搅拌1小时。向其中加入(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(697mg,5.16mmol)，随后在50℃搅拌3小时。向其中加入水(100mL)并进行12小时超声处理。将产生的固体过滤，并用水洗涤和在减压下干燥以得到1.26g粗产物。将乙腈(200mL)加入1.1g如此得到的粗产物并加热回流。将通过溶解和把混合物在室温放置24小时所产生的固体过滤，并用乙腈洗涤以得到固体(0.72g)。将如此得到的固体通过HPLC[洗脱溶剂:含有0.1%甲酸的水溶液/含有0.1%甲酸的乙腈=74/26-46/54(V/V)]纯化以得到0.49g(33%)固体形式的标题化合物。如此得到的固体是结晶。[α]D25-19.82°(c0.5,甲醇)。在图2中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表2中显示了图2中的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为22以上的峰。[表2]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度113.386.6138618.944.6869214.865.9632719.724.5075317.165.16100821.784.0861417.385.1030925.943.4375518.264.85691033.262.6922(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式38]向4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(CAS登记号108282-38-8)(230mg,1.1mmol)、三乙胺(0.3mL,2.1mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(150mg,1.1mmol)在DMF(2.1mL)中的混悬液中，加入HATU(450mg,1.2mmol)，随后在50℃搅拌5小时。反应结束以后，将反应溶液用DMSO稀释和通过HPLC[洗脱溶剂:含有0.1%甲酸的水溶液/含有0.1%甲酸的乙腈=74/26-47/53(V/V)]纯化以得到250mg(74%)固体形式的标题化合物。如此得到的固体是结晶。[α]D25-19.44°(c0.5,甲醇)。在图3中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表3中显示了图3中的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为3以上的峰。[表3]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度18.2810.67100620.844.261428.7810.0623721.444.1414316.625.337824.243.674417.405.0932925.683.473517.645.02201030.122.963(实施例12)(+)-N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸[式39]向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(310mg,0.50mmol)、三乙胺(0.43mL,3.1mmol)和(S)-α-乙基丙氨酸一水合物(200mg,1.5mmol)在DMF(1.5mL)中的混悬液中，加入HATU(700mg,1.8mmol)，随后在50℃搅拌2小时。反应结束以后，将反应溶液用DMSO稀释和通过HPLC[洗脱溶剂:含有0.1%甲酸的水溶液/含有0.1%甲酸的乙腈=73/27-45/55(V/V)]纯化以得到450mg(45%)固体形式的标题化合物。[α]D25+20.73°(c0.5,甲醇)。(实施例13)(+)-N-(4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸[式40]向4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(330mg,1.5mmol)、三乙胺(0.42mL,3.1mmol)和(S)-α-乙基丙氨酸一水合物(200mg,1.5mmol)在DMF(1.5mL)中的混悬液中，加入HATU(700mg,1.8mmol)，随后在50℃搅拌2小时。将反应溶液用DMSO稀释和通过HPLC[洗脱溶剂:含有0.1%甲酸的水溶液/含有0.1%甲酸的乙腈=70/30-42/58(V/V)]纯化以得到310mg(64%)固体形式的标题化合物。[α]D25+22.47°(c0.5,甲醇)。(实施例14)N-(4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酰基)-2-甲基-丙氨酸[式41](14a)4-硝基-2-丙氧基苯甲酸丙酯[式42]向2-羟基-4-硝基苯甲酸(CAS登记号619-19-2)(1.0g,5.5mmol)和1-碘丙烷(1.8mL,18mmol)在DMF(5.5mL)中的混悬液中，加入碳酸钾(2.6g,19mmol)，随后在70℃搅拌12小时。反应结束以后，将反应溶液冷却至室温，向其中加入水，并将所得物用正己烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥和过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到1.5g(定量收率)标题化合物。(14b)4-氨基-2-丙氧基苯甲酸丙酯[式43]向在实施例14a中得到的4-硝基-2-丙氧基苯甲酸丙酯(1.5g,5.61mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入10%钯-碳(100mg)，随后在氢气氛下在室温搅拌6小时。反应结束以后，将通过过滤反应溶液的催化剂和在减压下浓缩滤液得到的残余物通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=50/5-0/100(V/V)]纯化以得到1.33g(定量收率)标题化合物。(14c)4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸丙酯[式44]将在实施例14b中得到的4-氨基-2-丙氧基苯甲酸丙酯(1.07g,4.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至0℃，并将Palau\'Chlor(注册商标,851mg,4.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用30分钟滴加入上述溶液。反应结束以后，将通过过滤反应溶液和在减压下浓缩滤液得到的残余物通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=85/15-50/50(V/V)]纯化以得到790mg(64%)标题化合物。(14d)4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸[式45]向在实施例14c中得到的4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸丙酯(790mg,2.9mmol)在甲醇/THF(3/1,40mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠溶液(10mL,10mmol)，随后在室温搅拌1小时。此外，向其中加入5N氢氧化钠溶液(5mL,25mmol)，随后在60℃搅拌3小时。反应结束以后，将通过用2N盐酸将反应溶液的pH调至5所产生的固体过滤，用水洗涤，并在减压下干燥以得到650mg(97%)标题化合物。(14e)N-(4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酰基)-2-甲基-丙氨酸[式46]以与在实施例1中相同的方式，从在实施例14d中得到的4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸(100mg,0.44mmol)和2-甲基丙氨酸甲酯盐酸盐(CAS登记号15028-41-8)(80mg,0.52mmol)，以固体形式得到70mg(75%)标题化合物。(实施例15)(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式47]向4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸(CAS登记号35290-97-2)(100mg,0.41mmol)、(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(62mg,0.46mmol)和三乙胺(0.11mL,0.81mmol)在DMF(0.41mL)中的混悬液中，加入HATU(190mg,0.49mmol)，随后在50℃搅拌5小时。反应结束以后，将反应溶液用DMSO稀释并通过HPLC[洗脱溶剂:含有0.1%甲酸的水溶液/含有0.1%甲酸的乙腈=74/26-46/54(V/V)]纯化以得到100mg(71%)固体形式的标题化合物。如此得到的固体是结晶。[α]D25-18.34°(c0.5,甲醇)。在图4中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表4中显示了图4中的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为4以上的峰。[表4]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度18.5210.37100621.124.202329.409.407722.863.8913314.466.127825.783.457417.125.1892929.263.057518.224.8741031.502.845(实施例16)(-)-N-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式48]以与在实施例15中相同的方式，从4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸(CAS登记号155928-39-5)(100mg,0.34mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(52mg,0.38mmol)以固体形式得到95mg(71%)标题化合物。如此得到的固体是结晶。[α]D25-15.73°(c0.5,甲醇)。在图5中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表5中显示了图5中的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为8以上的峰。[表5]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度17.3612.00100624.183.6811214.785.9971726.623.3511316.025.538829.123.069417.145.1714931.302.8613517.465.08491037.562.3914(+)-N-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸[式49]以与在实施例15中相同的方式，从4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸(94mg,0.38mmol)和(S)-α-乙基丙氨酸(49mg,0.42mmol)以固体形式得到63mg(48%)标题化合物。[α]D25+18.12°(c0.5,甲醇)。(实施例18)(+)-N-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸[式50]以与在实施例15中相同的方式，从4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸(97mg,0.33mmol)和(S)-α-乙基丙氨酸(43mg,0.36mmol)以固体形式得到66mg(51%)标题化合物。[α]D25+16.17°(c0.5,甲醇)。(实施例19)(+)-N-(4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酰基)-L-异缬氨酸[式51]以与在实施例15中相同的方式，从4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酸(100mg,0.38mmol)和(S)-α-乙基丙氨酸(50mg,0.42mmol)以固体形式得到65mg(47%)标题化合物。[α]D25+20.45°(c0.5,甲醇)。(实施例20)(+)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-碘苯甲酰基)-L-异缬氨酸[式52]以与在实施例15中相同的方式，从4-氨基-2-乙氧基-5-碘苯甲酸(110mg,0.36mmol)和(S)-α-乙基丙氨酸(46mg,0.39mmol)以固体形式得到43mg(30%)标题化合物。[α]D25+19.67°(c0.5,甲醇)。(实施例21)(-)-N-(4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式53]以与在实施例15中相同的方式，从4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酸(100mg,0.38mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(59mg,0.44mmol)以固体形式得到110mg(80%)标题化合物。如此得到的固体是结晶。[α]D25-20.79°(c0.5,甲醇)。在图6中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表6中显示了图6中的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为19以上的峰。[表6]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度18.7010.1619617.485.072429.289.5253717.924.952739.988.86100819.584.5320416.125.4936924.223.6757517.185.16191025.923.4326(实施例22)(-)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-碘苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式54]以与在实施例15中相同的方式，从4-氨基-2-乙氧基-5-碘苯甲酸(110mg,0.36mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(55mg,0.41mmol)以固体形式得到100mg(69%)标题化合物。[α]D25-19.24°(c0.5,甲醇)。(实施例23)(-)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式55](23a)4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸甲酯[式56]向4-溴-2-乙氧基-5-氟苯甲酸甲酯(CAS登记号1823348-15-7)(1.12g,4.04mmol)、乙酸钯(907mg,0.404mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(351mg,0.606mmol)和碳酸铯(2.63g,8.08mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混悬液中，加入二苯甲酮亚胺(1.10g,6.06mmol)，随后在氮气氛下在100℃搅拌4小时。反应结束以后，将反应溶液冷却至室温，过滤并用正己烷洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将如此得到的残余物溶解在THF(5mL)中，并向其中加入2N盐酸(5mL,10mmol)，随后在室温搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将如此得到的萃取物用无水硫酸钠干燥和过滤，并将滤液在减压下浓缩。将如此得到的残余物通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=80/20-50/50(V/V)]纯化以得到810mg(94%)标题化合物。(23b)4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸[式57]向在实施例23a中得到的4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸甲酯(810mg,3.8mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠溶液(5mL,5mmol)，随后在室温搅拌2小时。此外，向其中加入4N氢氧化钾溶液(3mL,12mmol)，随后在室温搅拌12小时。反应结束以后，将通过用1N盐酸将反应溶液的pH调至3和加入水(300mL)所产生的固体过滤，并用水洗涤以得到630mg(83%)标题化合物。(23c)(-)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式58]向在实施例23b中得到的4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸(300mg,1.5mmol)、(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(210mg,1.6mol)和三乙胺(0.42mL,3.0mmol)在DMF(1.5mL)中的混悬液中，加入HATU(630mg,1.7mmol)，随后在50℃搅拌5小时。反应结束以后，将反应溶液用DMSO稀释并通过HPLC[洗脱溶剂:含有0.1%甲酸的水溶液/含有0.1%甲酸的乙腈=70/30-42/58(V/V)]纯化以得到180mg(40%)固体形式的标题化合物。如此得到的固体是结晶。[α]D25-22.71°(c0.5,甲醇)。在图7中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表7中显示了图7的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为2以上的峰。[表7]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度18.6410.23100521.304.172213.866.385621.624.114317.405.0910725.523.492417.585.049826.343.384(+)-N-(4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-L-异缬氨酸[式59]向在实施例23b中得到的4-氨基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸(270mg,1.4mmol)、(S)-α-乙基丙氨酸(190mg,1.6mol)和三乙胺(0.38mL,2.7mmol)在DMF(1.4mL)中的混悬液中，加入HATU(570mg,1.5mmol)，随后在50℃搅拌5小时。反应结束以后，将反应溶液用DMSO稀释，并通过HPLC[洗脱溶剂:含有0.1%甲酸的水溶液/含有0.1%甲酸的乙腈=65/35-37/63(V/V)]纯化以得到180mg(45%)固体形式的标题化合物。如此得到的固体是结晶。[α]D25+21.96°(c0.5,甲醇)。在图8中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表8中显示了图8的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为2以上的峰。[表8]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度18.7210.13100621.324.164213.946.356721.704.095315.085.873824.723.602417.465.0816925.563.482518.644.7621026.423.373(实施例25)(-)-N-(4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式60]以与在实施例15中相同的方式，从在实施例14d中得到的4-氨基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸(200mg,0.87mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(120mg,0.89mmol)以固体形式得到160mg(56%)标题化合物。如此得到的固体是结晶。[α]D25-21.14°(c0.5,甲醇)。在图9中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表9中显示了图9的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为3以上的峰。[表9]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度19.948.89100617.705.0110210.548.393721.024.225314.586.077824.763.599415.725.634926.263.395517.225.1541032.382.765(实施例26)(-)-N-(4-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式61](26a)4-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯[式62]向(3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷(270mg,0.83mmol)和氯代三(三甲基甲硅烷基)硅烷(47mg,0.17mmol)在乙腈(2.2mL)中的溶液中，加入4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS登记号27492-84-8)(100mg,0.55mmol)，随后在氮气氛下在80℃搅拌8小时。反应结束以后，将反应溶液冷却至室温并直接通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂:正己烷/乙酸乙酯=70/30-0/100(V/V)]纯化以得到47mg(34%)标题化合物。(26b)4-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸[式63]向在实施例26a中得到的4-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(47mg,0.19mmol)在甲醇/THF(1/1,4mL)中的溶液中，加入4N氢氧化钾溶液(0.5mL,2mmol)，随后在室温搅拌6小时。反应结束以后，将通过用2N盐酸将反应溶液的pH调至3所产生的固体过滤，并用水洗涤以得到36mg(81%)标题化合物。(26c)(-)-N-(4-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式64]以与在实施例15中相同的方式，从在实施例26b中得到的4-氨基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(36mg,0.15mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(22mg,0.16mmol)以固体形式得到30mg(59%)标题化合物。[α]D25-16.80°(c0.4,甲醇)。(实施例27)(-)-N-(4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式65](27a)4-溴-5-氟-2-丙氧基苯甲酸甲酯[式66]以与在实施例14a中相同的方式，从4-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(CAS登记号1193162-25-2)(1.0g,4.0mmol)、1-碘丙烷(0.59mL,6.0mmol)和碳酸钾(830mg,6.0mmol)以固体形式得到1.12g(96%)标题化合物。(27b)4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸甲酯[式67]以与在实施例23a中相同的方式，从在实施例27a中得到的4-溴-5-氟-2-丙氧基苯甲酸甲酯(1.1g,3.9mmol)、乙酸钯(879mg,0.39mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(340mg,0.59mmol)、碳酸铯(2.55g,7.8mmol)和二苯甲酮亚胺(1.06g,5.9mmol)，得到550mg(62%)标题化合物。(27c)4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸[式68]从在实施例27b中得到的4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸甲酯(450mg,2.0mmol)和4N氢氧化钠溶液(5mL,20mmol)，以固体形式得到350mg(83%)标题化合物。(27d)(-)-N-(4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式69]以与在实施例15中相同的方式，从在实施例27b中得到的4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸(200mg,0.94mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(130mg,0.96mmol)，以固体形式得到170mg(58%)标题化合物。如此得到的固体是结晶。[α]D25-20.69°(c0.5,甲醇)。在图10中图示了通过用铜Kα射线(λ=1.54埃，扫描速度=20°/min)照射得到的该晶体的粉末X-射线衍射图样。在表10中显示了图10的通过假定最大峰强度为100计算的相对强度为6以上的峰。[表10]峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度峰编号2θ(°)d值(Å)相对强度18.8210.0228618.884.706211.967.39100719.524.5484316.185.478820.224.3910417.725.0040920.724.286518.504.79411030.302.9510(实施例28)N-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式70]以与在实施例15中相同的方式，从4-氨基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酸(CAS登记号854645-44-6)(14mg,0.08mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(11mg,0.08mmol)以固体形式得到9mg(39%)标题化合物。(实施例29)(-)-N-(4-氨基-5-氰基-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式71](29a)4-氨基-5-氰基-2-甲氧基苯甲酸[式72]将4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酸(280mg,1.1mmol)、2-二叔丁基膦基-2\',4\',6\'-三异丙基联苯(46mg,0.11mmol)、[2-(二叔丁基膦基)-2\',4\',6\'-三异丙基-1,1\'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]二氯化钯(II)(74mg,0.11mmol)、乙酸钾(320mg,3.2mmol)和六氰合铁酸钾(II)三水合物(1.4g,3.2mmol)在1,4-二氧杂环己烷/水(11/2,13mL)中的混悬液在氮气氛下在110℃搅拌2小时。反应结束以后，将反应溶液冷却至室温和过滤，并将滤液在减压下浓缩。将如此得到的残余物通过HPLC[洗脱溶剂:含有0.1%甲酸的水溶液/含有0.1%甲酸的乙腈=86/14-59/41(V/V)]纯化以得到95mg(43%)标题化合物。MSm/z:207[M+H]+。(29b)(-)-N-(4-氨基-5-氰基-2-乙氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式73]以与在实施例15中相同的方式，从在实施例29a中得到的4-氨基-5-氰基-2-甲氧基苯甲酸(90mg,0.44mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(61mg,0.45mmol)以固体形式得到100mg(75%)标题化合物。[α]D25-26.77°(c0.5,甲醇)。(实施例30)(-)-N-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-D-异缬氨酸[式74]以与在实施例15中相同的方式，从4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯甲酸(CAS登记号1346763-78-7)(290mg,1.6mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(220mg,1.6mmol)以固体形式得到220mg(49%)标题化合物。[α]D25-18.93°(c0.5,甲醇)。(实施例31)(-)-N-[4-氨基-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-D-异缬氨酸[式75](31a)4-氨基-5-氯-(2-二氟甲氧基)苯甲酸[式76]以与在实施例14c和14d中相同的方式，从4-氨基-2-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(CAS登记号632626-84-7)(130mg,0.6mmol)、Palau\'Chlor(注册商标,130mg,0.6mmol)和4N氢氧化钠溶液(1.5mL,6mmol)以固体形式得到40mg(28%)标题化合物。MSm/z:238[M+H]+。(31b)(-)-N-[4-氨基-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-D-异缬氨酸[式77]以与在实施例15中相同的方式，从在实施例31a中得到的4-氨基-5-氯-(2-二氟甲氧基)苯甲酸(37mg,0.16mmol)和(R)-α-乙基丙氨酸一水合物(22mg,0.16mmol)以固体形式得到18mg(34%)标题化合物。[α]D25-14.44°(c0.5,甲醇)。(实施例32)N-(4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酰基)-2-甲基丙氨酸[式78]以与在实施例15中相同的方式，从在实施例27c中得到的4-氨基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸(150mg,0.70mmol)和2-甲基丙氨酸甲酯盐酸盐(130mg,0.84mmol)以固体形式得到120mg(57%)标题化合物。(测试实施例1)色氨酸酶酶抑制活性通过使用乳酸脱氢酶（LDH）的方法评估色氨酸酶抑制活性。用分光光度计测量通过丙酮酸与LDH的酶反应而结合的反应时间依赖性NADH减少(Phillips-RS等人,Biochemistry,23,6228-6234(1984))，所述丙酮酸是通过作为底物的L-色氨酸与色氨酸酶的酶反应产生的。在不添加测试化合物（通过单独添加DMSO）的情况下在色氨酸酶存在下获得的酶抑制活性用作对照。使用多形拟杆菌（Bacteroidestetaiotaomicron）的色氨酸酶（Genbank收录号（Genbankaccessionnumber）：HC914434.1）作为酶。通过将各测试化合物以特定浓度（30mM至30nM，10倍通用比例）溶解在DMSO中来制备测试化合物溶液。使用蒸馏水将LDH、NADH和L-色氨酸分别溶解为80单位/mL、10mM和50mM的浓度。将拟杆菌色氨酸酶制备成30mg/mL。使用磷酸钾缓冲液作为缓冲液。反应溶液的组成如表11所示。将反应溶液A以每孔284.8μL分配到96孔板中，每孔加入3.2μL测试化合物溶液，获得1/100的终浓度（反应溶液B）。将反应溶液B在37℃下孵育30分钟，向其中加入32μL/孔的L-色氨酸，获得10mM的终浓度（反应溶液C），酶反应在37℃进行30分钟，在340nm处测量吸光度以用于监测NADH损失。基于NADH损失，评估化合物的色氨酸酶抑制活性。这些测试化合物的抑制活性(IC50,μM)显示在表12中。以这种方式，本发明的化合物表现出优异的色氨酸酶抑制活性，且可用作药物，作为用于降低血液中硫酸吲哚酚的药剂，用于预防或治疗由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，用于延迟具有慢性肾脏病的透析前阶段的患者向肾替代疗法转变的药剂，以及用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。（测试实施例2）吲哚产生抑制作用可以通过以下操作评估色氨酸酶抑制性化合物抑制活细菌产生吲哚的作用。当大肠杆菌(EscheliciaColi)用作已知产生吲哚的菌株时，将该菌株在厌氧条件下在37℃下在LB培养基中培养12至18小时，然后以为了获得约0.3的O.D.的方式悬浮在分析培养基(5mML-色氨酸/PBS(+)/25mMHEPES(pH8))中。当使用拟杆菌时，将该菌株在厌氧条件下在37℃下在改良的GAM培养基中培养12至18小时，然后以为了获得约1.1的O.D.的方式悬浮在分析培养基(5mML-色氨酸/PBS(+)/25mMHEPES(pH8))中。将由此获得的活细菌悬浮液制备成具有1μM至10mM的化合物终浓度，将其以每孔200μL分配到96孔板中，并在厌氧条件下在37℃下培养2至4小时，测量O.D.、ATP浓度（可通过使用BacTiter-Glo(PromegaCorporation)定量测定）和培养上清液中的吲哚浓度（可通过利用Ehrlich反应定量测定）。可以根据培养上清液中吲哚浓度的降低程度来评价色氨酸酶抑制性化合物抑制活细菌产生吲哚的作用。可以检查该作用是否来自色氨酸酶抑制功能以外的功能，例如杀菌功能或细菌生长抑制功能，这基于O.D.的降低或ATP浓度的减少，或者使用左氧氟沙星等作为阳性对照，通过进行通常实施的抗菌活性试验（MIC（最小生长抑制浓度）测试）来检查。使用拟杆菌通过上述方法测量表13中所示各实施例化合物抑制吲哚产生的活性，以评估抑制吲哚产生的效果。结果如表13所示。以这种方式，本发明化合物显示出优异的抑制吲哚产生的活性。因此，本发明的化合物可用作药物，其作为降低血液中硫酸吲哚酚的药剂，用于预防或治疗由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，用于延迟具有慢性肾脏病的透析前阶段的患者向肾替代疗法转变的药剂，以及用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。(测试实施例3)降低小鼠中的血浆硫酸吲哚酚浓度的作用可以通过以下操作评估色氨酸酶抑制性化合物降低小鼠中血浆硫酸吲哚酚浓度的作用。将雄性BALB/c小鼠禁食过夜后，将以0.01至10mg/mL的浓度溶解或悬浮在用作溶剂的0.5％甲基纤维素（MC）溶液中的色氨酸酶化合物，和0.5％MC溶液以10mL/kg的体积分别强制口服施用于测试化合物组和溶剂对照组。当在施用测试化合物或溶剂后经过30分钟时，以1至3g/kg的剂量强制口服施用L-色氨酸，即色氨酸酶的底物。将L-色氨酸悬浮在0.5％黄蓍胶溶液中。在施用L-色氨酸后12小时，通过使用血细胞比容管从尾静脉随时间收集血液。将由此获得的血液以11,000rpm离心5分钟以收集血浆，并且通过液相色谱（荧光检测）单独或其与随后使用的质谱仪的组合测量血浆中的硫酸吲哚酚浓度。测试化合物组的血浆硫酸吲哚酚浓度相对于溶剂对照组的血浆硫酸吲哚酚浓度计算为例如硫酸吲哚酚浓度的曲线下面积的比例，因此，可以比较每种化合物在活体中的功效。通过上述方法测量通过使用下表14中所示的各实施例的化合物获得的血浆中的硫酸吲哚酚浓度，以评估吲哚产生抑制作用。结果如表14所示。以这种方式，本发明的化合物显示出优异的血浆中硫酸吲哚酚降低功能。因此，本发明的化合物可用作药物，其作为用于降低血液中硫酸吲哚酚的药剂，用于预防或治疗由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，用于延迟具有慢性肾脏病的透析前阶段的患者向肾替代疗法转变的药剂，以及用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。（制剂实施例1）硬胶囊通过用粉末形式的100mg实施例1的化合物，150mg乳糖，50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充每个标准的两部分硬明胶胶囊来制备单位胶囊，并将所得胶囊洗涤，然后干燥。（制剂实施例2）软胶囊通过制备实施例2的化合物在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过使用正排量泵将所得物注入明胶中，获得含有100mg活性组分的软胶囊，并将所得胶囊洗涤，然后干燥。（制剂实施例3）片剂使用100mg实施例3的化合物、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖，通过常规方法生产片剂。如果需要，可以用包衣涂覆所得片剂。（制剂实施例4）混悬剂生产含有细粉末形式的100mg实施例4的化合物、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液（日本药典）和0.025mL香草醛的5mL混悬剂。工业适用性本发明化合物(I)或其药理学上可接受的盐或其晶体具有优异的的色氨酸酶抑制效果，且表现出减少血液中的硫酸吲哚酚和抑制肾功能的恶化的作用。因此，本发明的化合物可用作用于减少血液中的硫酸吲哚酚的药剂、用于预防或治疗由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂、用于延迟具有慢性肾脏病(CKD)的患者在透析前阶段向肾替代疗法转变药剂、和用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。当前第1页1 2 3